Synthesis, in-silico, in vitro and dft assessments of substituted imidazopyridine derivatives as potential antimalarials targeting hemoglobin degradation pathway.

Abstract

A malária é uma doença grave transmitida pela picada de um mosquito infectado, que é causada por um tipo de parasita chamado plasmódio e pode ser fatal se não for tratada. Portanto, novos antimaláricos com modo de ação único são encorajados. Piridinas fundidas foram amplamente relatadas para inúmeras atividades farmacológicas, incluindo, mas não se limitando a analgésicos, antituberculosos, antifúngicos, antibacterianos e agentes antiapoptóticos. Em um estudo atual, uma série de imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamidas substituídas (IMPCs) (SM-IMP-01-13) junto com algumas hidrazidas (DA-01-DA-02) foram sintetizadas e caracterizadas por espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (FTIR), 1H-/13C-RMN (ressonância magnética nuclear de próton/carbono), análises elementares e espectros de massa. Essas analogias sintetizadas foram submetidas a atividades biológicas in vitro, como letalidade de camarão de salmoura (BSL) e ensaio de inibições de formação de β-hematina. Os resultados do ensaio BSL sugeriram que os compostos SM-IMP-09, SM-IMP-05 foram considerados menos tóxicos e também tiveram toxicidade comparável à do 5-Flurouracil (controle) ((por exemplo, a 10 µg/ml: 20% de mortes de náuplios). Os derivados SM-IMP-02 e DA-05 inibiram a formação de β-hematina: IC50: 1,849 e 0,042 µM, respectivamente). Nossa análise de encaixe molecular na cisteína protease plasmodial falcipaína-2 indicou que o composto DA-05 (–9,993 kcal/mol) teve a maior pontuação de encaixe e foi comparável à cloroquina padrão (–7,673 kcal/mol). A molécula mais ativa, DA-05, foi também retida com menor lacuna de energia HOMO–LUMO como 3,36 eV. Além disso, também analisamos MEP e outros índices de reatividade globais para todos os IMPCs usando DFT. Finalmente, nossa análise farmacocinética in-silico sugeriu que todos os compostos estavam tendo bons valores de absorção oral humana (≈100%), boas permeabilidades de células Caco-2 (>1600 nm/s) e perfis não carcinogênicos.