Potential inhibitors of the enzyme acetylcholinesterase and juvenile hormone with insecticidal activity: study of the binding mode via docking and molecular dynamics simulations

Abstract

A validação de modelos em QSAR, farmacóforo, docking e outros pode garantir a precisão e confiabilidade de previsões futuras no design e seleção de moléculas com atividade biológica. Neste estudo, o piri-proxifeno foi usado como um pivô/modelo para pesquisar no banco de dados do Maybridge Database por potenciais inibidores das enzimas acetilcolinesterase e hormônio juvenil também. A triagem virtual inicial com base na forma 3D resultou em 2000 moléculas com índice de Tanimoto variando de 0,58 a 0,88. Uma nova reclassificação foi realizada na sobreposição de cargas positivas e negativas, o que resultou em 100 moléculas com pontuação eletrostática de Tanimoto variando de 0,627 a 0,87. Usando parâmetros relacionados à absorção, distribuição, metabolismo e excreção e a molécula pivô, as moléculas selecionadas na etapa anterior foram avaliadas quanto a esses critérios, e 21 foram então selecionadas. As propriedades farmacocinéticas e toxicológicas foram consideradas e para 12 moléculas, o software DEREK não disparou nenhum alerta de toxicidade, que foram, portanto, consideradas satisfatórias para predição de atividade biológica usando o servidor Web PASS. No encaixe molecular com acetilcolinesterase de inseto, a molécula Maybridge3_002654 teve afinidade de ligação de -11,1 kcal/mol, enquanto na acetilcolinesterase humana, a molécula Maybridge4_001571 mostrou afinidade in silico de -10,2 kcal/mol, e no hormônio juvenil, a molécula MCULE-8839595892 mostrou valor de afinidade in silico de -11,6 kcal/mol. Estudos subsequentes de dinâmica molecular de longa trajetória indicaram considerável estabilidade das novas moléculas em comparação aos controles.